Retour sur la Session d’Etude : Maîtrise de la qualité des gaz utilisés comme matière première à usage pharmaceutique
Lors de notre session d’étude à Paris le 24 mai dernier, les 10 membres de cette commission ont présenté la synthèse de leurs travaux à une cinquantaine de personnes.
Eric Loisel (Laboratoire Macors) et Laëtitia Rossignol (Laboratoire Septodont) ont animé depuis mars 2015 ce groupe de travail pluridisciplinaire constitué de représentants de divers laboratoires utilisateurs et prestataires.
Très longtemps les gaz ont été considérés comme des utilités ; vide règlementaire, pas d’offre spécifique de la part des fournisseurs.
Or, les gaz industriels sont très largement utilisés dans l’industrie pharmaceutique et lorsqu’ils sont en contact direct avec le produit, ils doivent être considérés comme des matières premières à usage pharmaceutique (MPUP). L’annexe 8 dans les GMP part I réservée aux gaz médicaux ne peut pas s’appliquer, et les industriels sont à la recherche de référentiels afin d’assurer la maîtrise de la qualité des gaz, ceux-ci ayant des particularités physicochimiques (haute pression, cryogénie…) qui rendent non appropriée ou insuffisante la règlementation définie pour les autres matières premières.
Les gaz utilisés classiquement dans l’industrie pharmaceutique sont, l’azote (inertage, transfert pneumatique, cassage de vide ou comme gaz propulseur…), l’oxygène (principalement pour la fermentation…), le CO2 (pour les ajustements de pH et la culture cellulaire ….), l’air comprimé (pour les transferts pneumatiques et les tests d’intégrité…), ou sous forme de mélanges, Air/CO2 ou CO2/Azote (dans les fermenteurs…). Le NH3 et l’Argon sont utilisés de manière plus spécifique. Les gaz de cryoconservation, quant à eux ne sont pas en contact avec le produit et donc n’ont pas été abordés.
Le groupe de travail a traité l’ensemble de la problématique qualité liée à la mise en œuvre de ces gaz, dans le respect de l’esprit des GMP, en prenant en compte l’ensemble de la chaîne de production et de distribution pour garantir la qualité du produit à son point d’utilisation , en donnant les éléments nécessaires à l’analyse, sachant que la qualité réellement livrée ne correspond pas toujours à la qualité voulue pour le point d’utilisation.
La maîtrise de la qualité ne peut se faire que par un partenariat entre le fournisseur et utilisateur ; elle peut aboutir jusqu’à une délégation de contrôle, car il est difficile de prélever et contrôler les gaz compte-tenu de la pression. Le réseau de distribution est un autre élément critique de la qualité du gaz.
Les différentes étapes, production, transport et livraison à l’utilisateur, nécessitent une grande attention.
Les gaz liquides/cryogéniques représentent des grands volumes et leur procédé de production doit répondre à des spécifications physiques (Ph. Européenne) et à une qualité microbiologique.
Le contrôle des gaz stockés en usine est effectué en continu en cours de production, avec des contrôles périodiques qui sont importants pour maîtriser la qualité des gaz. D’autres points de vigilance sont à prendre en compte.
Pour le transport, la commission a sensibilisé l’auditoire sur le chargement (du fait d’une potentielle contamination à ce niveau) en détaillant l’importance des critères à respecter pour assurer une bonne maîtrise de cette étape.
Dernier maillon, la livraison/déchargement et le stockage chez l’utilisateur nécessitent également plusieurs points d’attention.
Le groupe a poursuivi avec un autre mode d’approvisionnement courant, le gaz conditionné, dont la production doit répondre aux mêmes mesures de contrôles.
La production d’air comprimé et d’azote peut se faire également sur site par exemple pour des produits stériles. Dans ce cas, la production d’azote est liée à celle d’air comprimé. Il existe différents types de générateur d’azote et le choix se fera en fonction des besoins en volume, pression, débit et aussi des exigences qualités pour la teneur en azote attendue.
En ce qui concerne le contrôle qualité, pas toujours de référentiel adapté et le conseil de la commission est de faire un choix selon le contexte d’utilisation la forme pharmaceutique et une analyse de risque, en identifiant les points critiques du réseau et les paramètres critiques.
Quant aux spécifications physico-chimiques, il conviendra de faire un choix entre les monographies des pharmacopées existantes, normes ou différents guides. La commission a détaillé leur analyse du choix du référentiel pour les différents gaz.
La délégation de contrôle
La commission a présenté un focus sur le contrôle à réception qui présente quelques particularités dans le cas des gaz utilisés comme MPUP.
D’une manière générale, pour le contrôle à réception d’une MPUP, la règlementation en vigueur requiert que chaque lot soit analysé à réception selon les monographies Ph. lorsqu’elles existent. Pour les gaz, c’est un peu plus compliqué d’analyser chaque lot à réception puisque leurs caractéristiques physico-chimiques rendent difficilement applicable ce requis.
C’est pourquoi le choix peut être fait, et il est même plus judicieux, de mettre en place un solide processus d’Assurance Qualité plutôt qu’une démarche de Contrôle Qualité classique, pour garantir la conformité des gaz réceptionnés. La libération pour mise en œuvre reste de la responsabilité du l’utilisateur.
La distinction de la sous-traitance et de la délégation de contrôle a fait l’objet de quelques débats au sein de la Commission, car la règlementation actuelle utilise seulement le terme de sous-traitance, et ils ont ajouté ici la notion de délégation de contrôle, déjà très largement utilisée. Ce qui leur a permis d’apporter quelques nuances dans le cas particulier des gaz.
La dernière partie de cette session a porté sur la maîtrise du réseau de distribution, dont les trois points critiques, représentant des risques de contamination, sont la conception, la qualification et la maintenance/métrologie du réseau.
Toutes ces présentations ont suscité des échanges très intéressants entre intervenants et participants au cours d’une session de questions/réponses. La commission a noté de reprendre certains des aspects abordés pour les développer dans leur article, prévu d’être publié dans la revue STP Pharma Pratique fin 2016.
